پایان نامه اثر 3 و 6 هفته تمرین هوازی بر فاکتورهای رشدی و التهابی کبدی متعاقب القای دوزهای مختلف دوکسوروبیسین
فهرست محتوا
فهرست مطالب
- عنوان صفحه
- فصل اول
- 1-1. مقدمه. 2
- 1-2. بیان مسأله. 3
- 1-3. اهمیت و ضرورت پژوهش….. 6
- 1-4. اهداف پژوهش: 9
- 1-4-1. هدف کلی… 9
- 1-4-2.اهداف ویژه 9
- 1-5. فرضیههای پژوهش….. 9
- 1-6. تعریف واژهها و اصطلاحات پژوهش….. 10
- فصل دوم
- 2-1. مقدمه. 14
- 2-2. مبانی نظری پژوهش….. 14
- 2-2-1. آنتراسایکلینها و تاریخچه. 14
- 2-2-2. دوکسوروبیسین به عنوان یک عامل درمانی… 17
- 2-2-3. سمیت ناخواسته دوکسوروبیسین… 20
- 2-2-4. سمیت ناخواسته دوکسوروبیسین در کبد.. 23
- 2-2-5 .آناتومی و فیزیولوژی بافت کبد.. 26
- 2-2-6.سرطان در کبد.. 28
- 2-2-7. مکانیزم التهاب در سرطان.. 29
- 2-2-8. ساختار و فیزیولوژی فاکتورهای التهابی… 31
- 2-2-8-1. اینتر لوکین 10 (IL-10). 31
- 2-2-8-2. اینترفرون گاما (IFNγ). 33
- 2-2-9. دستگاه رشدی… 35
- 2-2-10. پروتئینهای متصل شونده به IGF.. 41
- 2-3. پیشینه پژوهش….. 43
- 2-3-1. مطالعات دوکسوروبیسین در حیطه غیر ورزشی و ورزشی… 43
- فصل سوم
- 3-1. مقدمه. 56
- 3-2. روش پژوهش….. 56
- 3-3. آزمودنی های پژوهش….. 56
- 3-4. متغیرهای پژوهش….. 59
- 3-4-1. متغیرهای مستقل… 59
- 3-4-2. متغیر وابسته. 59
- 3-5. تغذیه و محیط نگهداری حیوانات: 59
- 3-6. ابزارهای مورد استفاده در پژوهش: 60
- 3-7. برنامه تمرینی آزمودنیها 61
- 3-8. نحوه تهیه و تزریق دوکسوروبیسین… 63
- 3-9. بافت برداری و آنالیز آزمایشگاهی… 64
- 3-10. روش تجزیه و تحلیل اطلاعات…. 65
- فصل چهارم
- 4-1. مقدمه. 67
- 4-2. تجزیه و تحلیل دادههای توصیفی… 67
- 4-2-1. فاکتور شبه انسولین (IGF-1). 67
- 4-2-2. پروتئین -1 متصل به IGF-1 (IGFBP-1). 70
- 4-2-3. پروتئین-3 متصل به IGF (IGFBP-3). 73
- 4-2- 4. نسبت IGF-1 بهIGFBP-3.. 75
- 4-2-5. اینترفرون گاما 78
- 4-2-6. اینترلوکین 10(IL-10). 80
- 4-3. آزمون فرضیه های پژوهش….. 82
- 4-3-1. آزمون فرضیه اول.. 83
- 4-3-2. آزمون فرضیه دوم. 85
- 4-3-3. آزمون فرضیه سوم. 86
- 4-3-4. آزمون فرضیه چهارم. 88
- 4-3-5. آزمون فرضیه پنجم.. 90
- 4-3-6. آزمون فرضیه ششم.. 91
- فصل پنجم
- 5-1. مقدمه. 95
- 5-2. خلاصه پژوهش….. 95
- 5-3. بحث و بررسی… 100
- 5-3-2. بررسی IGFBP3.. 105
- 5-3-3. بررسی IL-10.. 107
- 5-3-4. بررسی تغییرات INF-γ.. 109
- 5-4. نتیجه گیری… 112
- 5-5. محدودیتهای پژوهش….. 113
- 5-6. پیشنهادهای پژوهش….. 113
- 5-6-1. پیشنهادات برخاسته از تحقیق… 113
- 5-6-2. پیشنهاد به محققان آتی… 114
- منابع.. 116
- پیوست…. 125
- پیوست الف….. 125
فصل ول: کلیات
1-1. مقدمه
سرطان یک مشکل عمده بهداشت عمومی در ایالات متحده و بسیاری از مناطق دیگر جهان است. یکی از 4 مرگ و میر در ایالات متحده ناشی از سرطان است. انجمن سرطان آمریکا هر ساله تعداد موارد جدیدی از سرطان و مرگ و میر را در ایالات متحده تخمین می زند و در سال جاری و با جمع آوری دادههای اخیر در بروز سرطان، در مجموع 1،638،910 موارد جدید سرطان و 577،190 مرگ و میر ناشی از سرطان در ایالات متحده در سال 2012 رخ داده است. در طول 5 سال اخیر میزان شیوع سرطان در مردان کاهش یافته است (تا 6/0 درصد در سال) و در زنان پایدار بود، در حالی که میزان مرگ و میر سرطانی 8/1 درصد در سال در مردان و 6/1 درصد در سال در زنان کاهش داشته است. دوکسوروبیسین داروی شیمی درمانی است که برای درمان بسیاری از انواع مختلف سرطان بکار میرود. نام دیگر آن آدری مایسین (Adriamycin) و از خانواده آنتی بیوتیک های آنتراسایکلین بوده و از باکتری استرپتومایسس ساخته میشود ]2[. اعتقاد بر این است که استرس اکسیداتیو و تشکیل رادیکالهای آزاد، که شامل واکنش دوکسوروبیسین با آهن است، نقش حیاتی در مکانیسم سمیت دوکسوروبیسین بازی میکند. دوکسوروبیسین به طور قابل توجهی برای بسیاری از بافتها و ارگانها سمی است، اما مسمومیت قلبی و کبدی آن از عوامل محدود کننده این دارو در درمان سرطان میباشد]137[. از اینرو اتخاذ هرگونه استراتژی غیردارویی از جمله فعالیت منظم هوازی میتواند تأثیر قابل توجهی بر جلوگیری از مشکلات متعدد در دستگاههای بدن داشته باشد. پژوهش حاضر به دنبال یافتن استراتژی برای تخفیف عوارض جانبی ناشی از مصرف دوکسوروبیسین میباشد و در این راستا به بررسی اثر 3 و 6 هفته تمرین هوازی بر فاکتورهای رشدی و التهابی متعاقب سمیت کبدی ناشی از القای دوزهای مختلف این دارو میپردازد.
1-2. بیان مسأله
بر طبق گزارش انجمن بهداشت آمریکا 6/7 میلیون نفر بر اثر سرطان در سال ۲۰۰۷ مردهاند. از اینرو در سالهای اخیر، تلاشهای گستردهای از سوی محققان برای درمان و یا کاهش سرعت رشد سلولهای سرطانی انجام شده است. دوکسوروبیسین (DOX)[1] یک آنتی بیوتیک با طیف وسیعی از عملکرد ضدتوموری و ضدسرطانی (آنتی نئوپلاستیک) [3،28،46،132،167،172] است و از اواخر دهه 60 میلادی به طور گستردهای در درمان سرطانهای مختلف استفاده میشود [4]. متاسفانه، استفاده بالینی از این داروی بسیار موثرضدسرطانی محدود شده است و این موضوع به دلیل اثرات سمیت شدید این دارو بر برخی از بافتهای بدن از جمله قلب، کبد، کلیه و دستگاه عصبی میباشد. اعتقاد بر این است چندین مکانیزم ملکولی از جمله تولید گونههای اکسیژنی فعال[2] (ROS) [138،5،47،174] و تحریک مرگ سلولی[3] (آپوپتوزیس) [57،92] نقش محوری را در این فرایند سمیت سلولی ایفا میکنند. در همین راستا، تلاشهای قابل توجهی از سوی محققان حیطههای پزشکی [46،132،172] و ورزشی [3،4،167،93] برای گسترش استراتژیهایی جهت جلوگیری از سمیت ناشی از DOX بویژه در بافت قلب انجام شده است. بابایی و همکاران [132] در مطالعهای اثر حفاظتی مورفین را در سمیت قلبی ناشی از DOX گزارش دادند. محققان دیگر نیز اثر حفاظتی تترادرین[4] و آمیفوستین[5] را در برابر آسیب قلبی و سمیت قلبی ناشی از DOX نشان دادند [46،172]. در حالی که مطالعات معدودی در زمینه اثر سمی DOX در بافت کبد انجام شده است.
محققان شاخصهای متعدد مرتبط با رشد و گسترش سلولهای سرطانی را مورد بررسی قرار دادند. دستگاه IGF نقش حساسی را در تکثیر سلولها بازی میکند. آن شامل IGF-1 و IGF-2 و خانوادههایی از پروتئینهای متصل به IGF (IGFBP) است که به طور تخصصی به IGF متصل میشوند]178[. مطالعات انجام شده حاکی از آن است بد تنظیمی IGFBP در عوارضی از قبیل نرو بلاستوما, نفرو بلاستوما و لکومیا لنفو بلاستیک حاد رخ میدهد]178[. بنابرین شواهد روبه رشدی وجود دارد که نشان میدهد دستگاه IGF به عنوان یک پنل از مارکرهای توموری برای تشخیص هیستولوژیکی در بیماریهای مختلف مرتبط با سرطان به کار میرود. در همین راستا، گزارش شد که فاکتور رشد شبه انسولین (IGF-1) و پروتئین-3 متصل به IGFIGFBP-3)) و پروتئین-1 متصل به IGF IGFBP-1 )) متصل به IGF با افزایش خطر سرطان سینه در زنان پیش از یائسگی همراه هستند ]133[. اخیراً نتایج حاصل از آنالیز ۱۷ مطالعه انجام شده در این زمینه نشان میدهد که سطوح IGF-1 صرف نظر از وضعیت یائسگی به طور مثبتی با گیرنده استروژن مرتبط است]132[. با این وجود این موضوع مشخص نشده که آیا اجرای تمرین ورزشی میتواند سطوح IGF-1 و پروتئینهای متصل به آن را تحت تأثیر قرار دهد. بعلاوه، این موضوع مشخص نیست که القای DOX با دو دوز 10 و 20 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن چه تاثیری بر این فاکتورهای رشدی در بافت کبد دارد و اینکه آیا اجرای 3 و 6 هفته تمرینات هوازی در قبل از القای این دوزها میتواند بر روند تغییرات این شاخصها اثر بگذارد؟. علی رغم موارد مذکور اگرچه در زنان جوان مشخص شده که انجام تمرینات قدرتی باعث کاهش IGF-1 میشود]139[. اما مطالعات طولی بسیار ناچیزی در خصوص اثرات تمرینات پروتئینهای IGF-1 وجود دارد. ما فرض میکنیم که انجام تمرینات ورزشی باعث کاهش IGF-1، افزایش سطوح پروتئینهای متصل به آن و کاهش نسبت IGF-1 به IGFBP-3 و در همین راستا باعث کاهش خطرات مرتبط با سرطان خواهد شد.
همچنین گزارشها حاکی از آن است التهاب از طریق سازوکارهایی از قبیل تولید سایتوکین ها و عوامل رشدی و تولید ROS و توید گونههای نیتروژنی فعال[12] (RNS) ممکن است در زایش سلولهای سرطانی نقش داشته باشد[58] .از سوی دیگر محققان گزارش دادند اجرای فعالیت بدنی به شیوه مناسب باعث مهار شاخصهای التهابی ناشی از بیماریهای مزمن از قبیل اینترلوکین ها و اینترفرون گاما میشود و از این طریق باعث حفظ و برگشت هموستاز دستگاههای مختلف بدن میشود. با این وجود، اثر پیشگیرانه دورههای مختلف تمرینی(3 و 6 هفته) بر تغییرات به ویژه به دنبال القای DOX و استرس اکسایشی و سمیت قلبی ناشی از آن تاکنون بررسی نشده است. بر این اساس، مطالعه حاضر به دنبال بررسی سئوالات اساسی ذیل است:
- اجرای 3 و 6 هفته تمرین هوازی دویدن روی نوارگردان در قبل از القای DOX با دوزهای 10 و 20 میلی گرم با ازای هر کیلوگرم وزن بدن چه تاثیری بر فاکتورهای رشدی از قبیل IGF-1، IGFBP-1 و IGFBP-3 و نسبت IGF-1 به IGFBP-3 در بافت کبد موشهای صحرایی نر دارد؟
- اجرای این دو عامل یعنی تمرینات منظم هوازی و القای DOX چه تاثیری بر اینترلوکین 10(IL-10) و اینترفرون گاما (INF-γ) بعنوان مارکرهای التهابی دارد؟
Abstract
Doxorubicin (DOX) is an anthracycline antibiotic that is widely used as an anticancer agent. However, the clinical use of DOX is limited due to its cardiotoxic side effects. Few studies have assessed pretreatment effects of chronically exercise against doxorubicin-induced cardiotoxicity. The aim of this study was to investigate the effect of 3 and 6 weeks of aerobic training on doxorubicin induced apelin changes with various dosages in male rats. Seventy-two Wistar male rats were randomly assigned to control and trained groups. Training group in turn was divided into 3 and 6 weeks. Training program included treadmill running between 25 to 54 min/day and 15 to 20 m/min, 5 days/week for 3 and 6 weeks. At the end of the exercise training protocol, rats from the control and trained groups were again randomly separated into subgroups; the DOX (10, 20 mg.kg-1 i.p) and salin (0.9% NaCl i.p) treatment. Both treatments were carried 24 h after the last exercise bout and animals were sacrificed 24 h after DOX and placebo injections. Levels of growth factors and inflammatory markers were measured by ELISA method. One-way ANOVA and Tukey test data (LSD) at the 05/0 P ≤ analyzed. Induction of doxorubicin (10 and 20 mg) resulted in an imbalance of growth indices, and inflammation in the liver. 3 weeks led to a significant increase in IGF-1 and 6 weeks practice leads to a significant reduction in IGF-1, IGFBP-3 and IGFBP-3/IGF-1 significant increase compared with the control + saline. However, after 3 weeks of aerobic exercise and injection of DOX (10 and 20 mg kg), all indicators increase and decrease the dose 10 and a significant decrease in IGF-1, IGF-1/IGFBP-3 and IFN-γ compared with the control+ doxorubicin group, there were 10 or 20 mg kg. Also, after 6 weeks of aerobic exercise and injection of DOX (10 and 20 mg kg), respectively, a significant decrease in IGF-1 and IGF-1/IGFBP-3 And a significant increase in IGF-1 and IGFBP-3 and decreased IGF-1/IGFBP-3 and IFN-γ compared with a control+ doxorubicin group of 10 or 20 mg kg was observed. On the other hand, no significant difference between treatment with doxorubicin was 10 and 20 kg. The results suggest that chronic exercise in protecting the liver from mice treated with DOX, growth factors and inflammatory markers are associated with the counterbalance.
Key words: cancer, doxorubicin, aerobic exercise, liver toxicity, growth factors and inflammatory
نقد و بررسیها
هنوز بررسیای ثبت نشده است.