پایان نامه بررسي ايزومري در اكسيم حاصل از 2- (4- ترسيوبوتيل- 1- سيكلوهگزنيل)- 4- ترسيوبوتيل سيكلوهگزانون
خلاصه فارسي:
هدف از انجام اين پاياننامه سنتز اكسيم از 2ـ (4ـ ترسيوبوتيل ـ 1- سيكلوهگزنيل)- 4ـ ترسيوبوتيل سيكلوهگزانون و بررسي ايزومريهاي اكسيم تهيه شده ميباشد.
با توجه به اهميت اكسيمها در بسياري از داروها و تركيبات درماني از جمله آنتي دوت سموم ارگانو فسفره و داروهاي آنتي نئوپلاستيك، علفكشها، ضد قارچها و قارچكشها و … مبادرت به سنتز اين واحدها نمودم.
ابتدا 4ـ ترسيوبوتيل سيكلوهگزانون را در حضور (%40) KOH و اتانول رفلاكس نموده، سپس از حاصل بدست آمده در حضور هيدروكسيل آمين و هيدروكلرايد و سديم استات، اكسيم مربوطه بدست آمد.
تمامي موارد توسط طيفسنجي IR، NMR . H، NMR . C13 مورد بررسي قرار گرفتند. و ايزومري اكسيم حاصله مورد بررسي قرار گرفت.
مقدمه:
با پيدايش شيمي داروئي با تلفيق شيمي آلي سنتيتك، جنبههاي فارماكلوژيك و اهداف باليني به تحولي شگرف در علم داروسازي منتهي شد. تهيه تركيبات رهبر توسط علم شيمي و تطبيق آن با مقاصد درماني بوسيله مطالعات باليني مسير تحقيقات را به سمت توليد دستههاي داروئي جديد سوق داده است. بيشك موفقيت علم پزشكي در سالهاي اخير تا حد زيادي مرهون اين كشفيات است. البته پيشرفت در اين زمينه به دور از مشكلات نبوده و عدم هماهنگي واحدهاي مختلف از جمله «باليني» در پذيرش و استفاده از داروهاي جديد و يا بهرهمند نبودن از روشهاي كنترل شده موانعي بر سر راه تحقيقات به حساب ميآمدند.
پزشكي امروز جهت بكارگيري روشهاي مطلوب به داروهائي با طيف اثر انتخابيتر و عوارض جانبي كمتر نيازمند است و اين امر به جز در سايه تلاشهاي متخصصان شيمي داروئي محقق نخواهد شد، روندي كه در تمام طول تاريخ عليرغم معضلات محدوديتها و موانع بيشمار به همت دانشمنداني فرزانه به بهترين نحو پيش رفته و در آينده نيز تداوم خواهد يافت.
كليات:
1-1- اكسيمها و كاربرد آنها:
اكسيمها به نحو گستردهاي در خالصسازي و شناسائي تركيبات كربونيلدار استفاده ميشوند. [1].
همچنين گروه عاملي اكسيم، آميد و لاكتام با داشتن خواص داروئي و بيولوژيكي متفاوت، كاربردي وسيع در فرآيندهاي بيوسنتزي، كشاورزي، داروسازي و ساخت رنگها در صنعت دارند [2].
تركيبات كربونيل محافظت شده نظير اكسيمها به دليل سهولت تهيه و پايداري خوب براي شيميدانان آلي از ارزش زيادي برخوردارند و روشهاي مختلفي براي محافظت زدائي آنها گزارش شده است. [5-3 ]. اكسيمها حد واسطهاي مهمي در شيمي آلياند كه در تهيه آمينها [6]، آميدها [7] يا لاكتامها [8] و شناسايي آلدئيدها و كتنها [1] بكار ميروند.
همچنين، همانطور كه گفته شد، عامل اكسيم و مشتقات آن در اغلب تركيبات داروئي وجود دارند [9].
اكسيمها كاربردهاي درماني وسيعي دارند از جمله اين كاربردها:
– به عنوان آنتي دوت مسموميت با گازهاي جنگي
– به عنوان آنتي دوت مسموميت با سموم ارگانو فسفره
– به عنوان ضد قارچ
– به عنوان علفكش
– به عنوان ضد كرم
– و …
در اين بخش سعي ميگردد آثار فارماكولوژيك اكسيمها و كاربردهاي آنها بر اساس مقالات بدست آمده بررسي گردد.
1-1-1- اثر اكسيمها به عنوان آنتي دوت گازهاي جنگي:
آسيب ناشي از مواد شيميائي در عمليات نظامي براي اولين بار در جنگ جهاني اول (1918-1914) زماني كه گاز كلرين Chlorin Gase در يك باد ملايم از سيلندرهاي بزرگ به محيط خارج انتشار يافت صورت گرفت. از آن پس مواد شيميائي متعددي در جنگ جهاني اول بكار رفت در آن زمان از مواد تاول زائي به نام گاز خردل Mustardgas استفاده ميشد كه بالاترين آسيب جنگي را در آن زمان ايجاد كرد [10].
در اواخر جنگ جهاني دوم گازهاي اعصاب يا Nerve Gases توسط آلمانيها كشف گرديدند. به همين دليل گازهاي عصبي سارين، سومان و تابون را عوامل G – مينامند. در سال 1955 دسته بزرگتري از گازهاي عصبي در يك لابراتوار تجارتي توليد حشرهكش كشف گرديد. اين تركيبات تازه با عنوان عوامل V – شناخته شدند.
اكثر اين تركيبات در حين آزمايشاتي كه براي تهيه حشرهكشهاي ارگانو فسفره صورت ميگرفت سنتز شدند. در اين قسمت مهمترين اين تركيبات را مورد مطالعه قرار ميدهيم:
تابون GA:
تابون (TABUN) در اواخر جنگ جهاني دوم توسط آلمانها ساخته شد و در پايان جنگ يكي از تأسيسات توليدي آن بدست روسها افتاد. قدرت تابون حدوداً نصف سارين و يك چهارم سومان است.
LD50 آن از راه خوراكي 400 ميليگرم به ازاي هر فرد، از طريق جلدي 1000 ميليگرم، Lct50 (از راه تنفس) آن 400 ميليگرم در دقيقه در مترمكعب ميباشد.
تابون به شكل مايع و گاز قابل انتشار بوده و پايداري آن در هواي (هواي آفتابي با وجود برف زمين) از 1 تا 2 هفته، در (هواي آفتابي توام با نسيم) از 1 تا 3 روز و در (هواي مرطوب توام با باد) 15 دقيقه تا 16 ساعت ميباشد.
شكل 1-1- ساختمان گاز جنگي تابون
اگر چه قدرت اثر تابون به اندازه عوامل سمي ديگر نيست. ليكن بعلت پايداري نسبتاً زياد در صحنه عمليات از نظر تاكتيكي حائز اهميت است. با وجود تجزيه سريع آن در حضور رطوبت، در نتيجه عمل هيدروليز سيانيد هيدروژن ايجاد ميشود كه خود گاز خفه كننده خطرناكي محسوب ميشود. همچنين بر اثر تركيب آن با محلولهاي رفع آلودگي حاوي كلر، تركيب شديداً سمي كلريد سيانوژن توليد ميشود [11].
سارين GB:
اين تركيب (SARIN) ظاهراً يكي از مهمترين عوامل رده G از گازهاي عصبي ميباشد. در صورت خالص بودن، مايع بيرنگي است كه در درجه حرارتهاي عادي فرار بوده و گازي بيرنگ و بيبو ايجاد ميكند. سارين به هر نسبتي با آب مخلوط شده و در محلولهاي قليائي قوي يعني با PH بالا سريعاً هيدروليز ميگردد. مواد حاصل از هيدروليز عموماً غير سمي هستند.
عمل هيدروليز در PH بين 4 تا 7 كه معمولاً PH محلولهاي رفع آلودگي در همين حدود است، بقدري آهسته صورت ميگيرد كه عملاً استفاده از چنين محلولهايي را بيفايده ميسازد.
LD50 اين عامل از طريق خوراكي 10 ميليگرم، از طريق پوستي 1500 ميليگرم به ازاء هر فرد و Lct50 آن 100 ميليگرم در دقيقه در متر مكعب ميباشد.
شكل 1-2- ساختمان گاز جنگي سارين
سارين كه تقريباً به همان سرعت آب تبخير ميشود. از ديدگاه نظامي يك عامل ناپايدار محسوب مي شود پايداري آن در هواي (هواي آفتابي با وجود برف روي زمين) از 1 تا 2 روز در (هواي آفتابي توام با نسيم) و در (هواي مرطوب توام با باد) 15 دقيقه تا 4 ساعت ميباشد.
خطر عمده سارين از طريق تنفسي است، بطوري كه با زدن ماسك محافظت كامل ايجاد خواهد شد [11].
سومان GD:
خصوصيات مهم سومان (SOMAN) اثر سريع و بسيار پايدار آن است كه به علت مقاومتش در برابر فعال كنندههاي معمولي كولين استراز به سختي از بين ميرود شايع شده كه به دليل همين خصوصيت روسها سومان را بر گازهاي عصبي ديگر ترجيح داده و آنرا بصورتي در آوردهاند كه بسيار پايدار و قابل استفاده بوسيله انواع جنگ افزارها ميباشد.
شكل 1-3- ساختمان گاز جنگي سومان
اين عامل نيز در حالت خالص بيرنگ بوده و بخار حاصل از آن بوي كافور دارد. سومان غليظ و پايدار شده، در غرب VR-55 نامگذاري شده است كه سميت آن نسبت به تابون 40 برابر و نسبت به سارين 20 برابر ميباشد و فقط 15-5 ميليگرم از آن كشنده ميباشد.
LD50 سومان معمولي از طريق خوراكي 10 ميليگرم، از طريق پوستي 1200 ميليگرم به ازاي هر فرد، Lct50 آن 70 ميلي گرم در دقيقه در مترمكعب ميباشد. پايداري آن در از 1 تا 6 هفته، در از 1 تا 3 روز و در از 3 ساعت تا 3 روز است.
عامل VX:
اين تركيب اولين بار در سال1955 به منظور دستيابي به حشرهكشهاي جدي تهيه گرديد خواصي كه باعث اهميت VX از ديدگاه نظامي شده است. پايداري و قدرت نفوذ آن از طريق پوست ميباشد.
شكل 1-4- ساختمان عامل VX
VX در درجه حرارت معمولي مايعي غير فرار بوده و حلاليت آن در آب بين 1 تا 5 درصد است. عامل VX در مقايسه با سارين از خود مقاومت نشان ميدهد (حتي در محلول قليائي) اين ماده بعلت تبخير تدريجي ميتواند مدتها منطقه هدف را آلوده نگهدارد، همچنين ميتواند توسط گياهان جذب شده و كشنده باشد. به نظر ميرسد كه موثرترين روش انتشار اين عامل بصورت آئروسل باشد كه در اين صورت از طريق دستگاه تنفسي و پوست جذب ميشود. بدين جهت در صورت استعمال VX توسط دشمن انجام عمليات حفاظتي مشكل خواهد بود، چرا كه زدن ماسك تنها نميتواند از ايجاد مسموميت حاد و كشنده توسط آن جلوگيري نمايد.
براي محافظت كامل بايستي كليه بدن با لباسهاي غيرقابل نفوذ پوشانده شود. LD50، VX از طريق خوراكي 5 ميليگرم از طريق پوستي 10-5 ميليگرم به ازاء هر فرد، Lct50 آن 36 ميلي گرم در دقيقه در مترمكعب ميباشد. پايداري در از 1 تا 16 هفته و در از 3 تا 21 روز و در از 1 تا 16 هفته ميباشد.
Nerve Agentها كه در ارتش به عنوان جنگ افزارهاي شيميائي به كار ميروند، اين تركيبات مهار كنندة قوي آنزيم استيل كولين استراز هستند. اين آنزيم مسئول خاتمه دادن به عملكرد استيل كولين در سيناپسهاي كوليزژيك است. اين تركيبات به دليل مهار آنزيم استيل كولين استراز، منجر به تجمع استيل كولين در سيناپسهاي سيستم مركزي و محيطي و تحريك بيش از حد گيرنده هاي كوليزژيك پس سيناپسي ميشود. در حيوانات و انسان سميت شديدي دارند. تركيبات ارگانو فسفرهاي كه تحت عنوان Nerve Agentها از آنها ياد ميشود مثل سومان، تابون، سارين و VX و … بسيار سمي بوده و يكي از خطرناكترين جنگ افزارهاي شيميائي محسوب ميشوند. قوانين كنوانسيون سلاحهاي شيميائي، ساخت، گسترش، نگهداري و استفاده از اين تركيبات را ممنوع اعلام كرده است. ولي عليرغم آن جهان با گسترش سريع اين عوامل روبرو شده است. اين موضوع تهديدي براي ارتشيان و توده مردم به شمار ميرود.
شناخت مكانيزم پايه سميت تركيبات ارگانو فسفره منجر به ساخت تركيبات درماني فارماكولوژيك شده است. درمان استاندارد و رايج اين گونه سموميتها شامل استفاده از يك آنتاگونيست گيرندههاي موسكاريني براي بلاك تحريك بيش از حد گيرندههاي كوليزژيك توسط استيل كولين و همچنين استفاده از يك اكسيم براي احياي آنزيم مهار شده است. كارهاي آزمايشگاهي زيادي براي شناخت كينتيك و فارماكوديناميكي تركيبات متنوعي از اكسيمها كه به عنوان آنتي دوت مطرح هستند انجام شده است. [12]
خواص فيزيكي و شيميائي عوامل عصبي:
عوامل عصبي رده G با اينكه در حالت عادي مايع ميباشند ولي فراريت نسبتاً زيادشان باعث ميشود كه قابليت انتشار به شكل گازها را داشته باشند. اين مواد عموماً بيرنگ و بيبو بوده و يا تقريباً چنين حالتي دارند. و نه تنها از راه تنفس و چشم بلكه از طريق پوست و مجاري ترشحي و غيره … نيز جذب ميشوند و در محل جذب يا ديگر قسمتهاي بدن ايجاد تحريك و يا حس ديگري نميكنند.
عوامل رده V نيز عموماً مايعاتي بيرنگ و بيبو هستند ولي برخلاف عوامل G در شرايط عادي قابليت تبخير شدن ندارند با اين وجود آنها را ميتوان به شكل مايع و يا آئروسل (اسپري) در آورد كه در اين حالت در غلظتهاي كمتر از عوامل G از طريق تنفسي و پوست تلفات مشابهي را ايجاد ميكنند.
بعضي از خواص فيزيكي عوامل عصبي در جدول زير نشان داده شده است.
GA | GB | GD | VX | |
وزن مولكولي | 13/162 | 10/140 | 18/182 | 38/267 |
نقطه جوش | 246 | 147 | 168 | 298 |
نقطه انجماد | 50- | 56- | 50- | 51- |
دانسيته در | 073/1 | 088/1 | 022/1 | 008/1 |
فراريت در | 610 | 21900 | 3060 | 5/10 |
عوامل عصبي با حلالهاي قطبي و غير قطبي قابل اختلال بوده و در PH خنثي و اسيدي ضعيف به آهستگي هيدروليز ميشوند. واكنش هيدروليز در شرايط اسيد و باز قوي خيلي سريعتر ميشود و سميت مواد حاصله نسبت به تركيبات اصلي به طور قابل ملاحظهاي كمتر است.
عوامل عصبي به شكل مايع و گاز قادر به عبور از لباسهاي عادي، چرم، پوست ميباشند. اما از پلاستيك خصوصاً پلاستيك بوتيل و مواد مصنوعي مانند پلي استرها به سختي رد ميشوند (در اغلب موارد نفوذ از اين مواد غير ممكن است). البته قابليت و مقدار نفوذ گاز به عواملي چون تعداد لايههاي لباس و سرعت باد در هواي آزاد بستگي دارد.
الف) ساختار شيميائي و ويژگي اكسيمها:
تركيباتي كه جزء اكسيمها (RCH=N-OH) هستند به نيتروژن كواترنر حلقه پريدينيوم متصل شده و آنزيم مهار شده را با دفسفريلاسيون جايگاه فعال آن احيا ميكنند.
نيتروژن كواترنز مولكول آنتي دوت را بوسيله واكنش با يك سايت آنيونيك به مكان مناسب در جايگاه فعال آنزيم هدايت ميكند.
احياي آنزيم با حمله نوكلئوفيل اكسيم به فسفر شروع شده و يك تركيب
Oxime- Phosphnate از جايگاه فعال آنزيم جدا ميشود.
جايگاه استري احيا شده مجدداً قادر خواهد بود به استيل كولين متصل شده و آن را بشكند. چندين نوع اكسيم بالقوه به عنوان آنتي دوت در مسموميت با ارگانو فسفرهها مناسب هستند. ساختار پايه آنها شبيه به هم است و فقط در تعداد حلقههاي پريدينيوم و جايگاه گروه اكسيم در حلقه تفاوت دارند. مهمترين اكسيم عبارتند از:
پيراليدوكسيم | (2- Pyridinum aldoxime-N-methyl chlorde) |
اوبيدوكسيم | (bis-/4 pyridinium aldoxime-N-methyl/etther dichoride) |
متوكسيم | (N,N-methylen/4-pyridinium aldoxime/dichloride) |
(4- amino car bonyl-pyridinium-1- methyle-neoxy–(hydroxy iminomethyl) — methyl pyridinium dichloride monoy drate). |
نقد و بررسیها
هنوز بررسیای ثبت نشده است.